艾滋病治疗进展

罗华军      王芳艳 00- - : : 中华实用医药杂志 00 年 月第 卷第 期

艾滋病（aids）全称为“获得性免疫缺陷综合征”，是一种由人免疫缺陷病毒（hiv）引起的，以全身免疫系统严重损害为特征的传染性疾病。本文介绍了艾滋病防治方法，并对hiv疫苗、hiv逆转录酶抑制剂及hiv蛋白酶抑制剂的研究进展进行了综述。

人免疫缺陷病毒（hiv）简介 ^{［ ］}

艾滋病全称为“获得性免疫缺陷综合征”（acquired im_ˉmunodeficiency syndrome，aids），是一种由人免疫缺陷病毒（hiv）引起的，以全身免疫系统严重损害为特征的传染性疾病。感染者终生携带病毒，且缺乏治愈该病的方法。在恐惧的等待中，多数感染者将在数年的潜伏期后发病，最终走向死亡，因此艾滋病被视为“超级癌症”和“世纪瘟疫”。

艾滋病病毒在分类学上属于反转录病毒科慢病毒属中的灵长类慢病毒群。在电镜下，hiv颗粒呈球形，直径约 0nm，表面具有包膜。病毒内部含有一个致密的锥型核心，长 00nm，宽 0～0nm。经蔗糖密度梯度离心测定，病毒颗粒的密度为 . 6～ . 7g/ml。hiv感染引起的疾病，临床表现十分复杂，以cd ⁺ t淋巴细胞进行性减少和免疫缺陷为特征，常伴有实质器官（脑、淋巴结和肺等）的炎性疾病、神经障碍和恶性肿瘤。感染hiv后的 ～ 周为急性期，突发病毒血症， 0%～70%的感染者可能伴有流感样或单核细胞增生样症状。此后由于特异性细胞免疫的作用，病毒血症和临床症状基本消失，进入平均8～ 0年的无症状期，此时病毒仍在复制，并不断破坏免疫系统，表现为cd ⁺ t淋巴细胞数量不断减少和免疫功能逐渐下降。免疫系统的进行性损伤将导致免疫功能严重缺陷，逐步出现持续性全身淋巴腺病及艾滋病相关综合征（aids-related complex，arc），约0%的感染者会表现出各种机会性感染、恶性肿瘤和神经损伤等临床表现，进而发展成为艾滋病患者，进入病程的终末阶段。

国内外艾滋病病毒感染状况

据联合国艾滋病规划署和世界卫生组织 000年7月公布的估计数字 ^{［ ］} ，自 98 年6月发现首例艾滋病患者以来，全球已有 0万人感染了艾滋病毒，其中 880万人已经死亡。现在全世界艾滋病传播速度最快的地区在亚洲，我国的艾滋病传播速度在亚洲已经占到了第四位，超过了非洲! 98年，北京协和医院检查出了首例艾滋病病人，从 99年后，我国艾滋病病毒感染者和病人报告数量呈 °角直线上升。艾滋病在我国已经跨过了传入期和局部流行期，进入了大范围的快速增长期。到 00 年9月，全国 个省、自治区、直辖市共报告发现艾滋病病毒感染者 8 例，其中艾滋病病人 08例，已有6 人死亡。专家估计，由于艾滋病发展呈快速增长趋势，目前我国的实际感染者已经超过 00万人，这个数字还在以每年 0%以上的速率上升。如果现在不采取措施，到 0 0年我国将有 000万人感染艾滋病 ^{［ ］} 。据我国艾滋病预防与控制中心曾毅院士测算，当艾滋病病毒感染人数达到60～ 00万时，造成的经济损失每年将达 600～7000亿元 ^{［ ］} 。

鉴于中国现有的卫生医疗条件和人口分布格局，艾滋病蔓延的势头如果得不到及时遏制，将给中国人的生命健康造成重大损失，给中国社会的可持续发展带来灾难性的影响。从这个意义上说，我们在防治艾滋病问题上投入再大的成本，也都是值得的。据了解，从 00 年开始，中央财政每年用于艾滋病性病防治的专项经费，将从 00万元增加到 亿元，中央政府还投入 .亿元国债，地方政府投入 0亿元，新建、改建血站、血库 9个，以保障输血安全。为了进一步加强监测，准确掌握疫情，在已建成艾滋病防治监测网络的基础上，还将建立科学的艾滋病流行趋势的预测模型。

艾滋病的防治方法

. 艾滋病的传播途径 艾滋病病毒感染者虽然外表和正常人一样，但他们的血液、精液、乳汁、皮肤粘膜破损或炎症溃疡的渗出液里都含有大量的艾滋病病毒，具有很强传染性。艾滋病的传播途径主要有三条:第一，性传播。不洁性行为是艾滋病的主要传染途径。第二，血液传播。吸毒者共用未经消毒的注射器，输用未经检测的血液制品等，都可能传播艾滋病。第三，母婴传播。已受艾滋病病毒感染的孕妇可通过胎盘或通过哺乳，将病毒传染给婴儿。因此，只要遵守性道德，洁身自爱，不吸毒，不到消毒得不到保证的医院打针、拔牙、手术，就可以把传染艾滋病的危险性减少到最低限度。

. hiv疫苗的研制现状及展望 由于目前尚无治愈艾滋病的方法，而hiv又在以惊人的速度在全世界蔓延，因此对hiv疫苗的需求就愈发迫切。在过去的 0多年里，尽管人类社会投入了巨大的人力和金钱，取得了一定的进展，已有几种疫苗在巴西和泰国等地进行了小范围的临床试验，但所有这些疫苗尚未取得预期效果。hiv疫苗主要包括:（ ）减毒疫苗和灭活疫苗;（ ）基因工程亚单位疫苗和合成寡肽疫苗;（ ）重组病毒载体疫苗和病毒样颗粒疫苗;（ ）dna疫苗。 99年美国fda批准治疗性hiv dna疫苗作为世界首例dna疫苗进入人体ⅰ、ⅱ期临床试验，随后又批准在健康人体中进行预防性hiv dna疫苗的ⅰ期临床试验。裸露的质粒dna被注入机体后，可以进入细胞并持续表达外源蛋白抗原，从而有效激发体液免疫和细胞免疫，但安全性是dna疫苗存在的主要问题。

最近美国国家卫生研究所下属戴尔-贝蒂·邦珀斯疫苗研究中心的科学家们将一种新型的抗艾滋病亚种病毒疫苗投入临床试验。这种新疫苗是基于多个亚种病毒而设计的，它包含了从a、b、c 种艾滋病亚种病毒菌株中提取出的多个基因，是迄今第一个进入临床试验阶段的多基因、多亚种艾滋病病毒疫苗 ^［］ 。另外，法国巴黎第五大学华裔学者卢威教授率先提出所谓“治疗疫苗”的抑制艾滋病毒新思路，在我国广州中医药大学热带医学研究所卢耀增、吴小闲教授等的积极协助下，已在中华短尾猴身上进行实验，并取得明显效果（这项研究成果刊登在英国《自然·医学》月刊 00 年第 期上）。艾滋病患者最主要的问题是免疫功能的丧失，“只要找到一种能够有效触发并恢复其自身免疫能力的方法，病情应该可以得到控制。”卢耀增教授接受采访时介绍，他们用患病猴的自体细胞做成疫苗，然后回注到其体内，通过治疗具有免疫功能的“树突状细胞”，以刺激其自身的免疫反应，达到阻止病情恶化的目的。实验结果令人鼓舞，通过实验前后对 只严重感染猴艾滋病病毒的短尾猴进行检测，发现其血液中的病毒水平下降了99%，而免疫细胞则增加了6倍。国际科学界也对这项研究寄予厚望，美国哈佛大学医学院布鲁斯·沃克博士预言:“如果这一疗效能在其他灵长类动物身上得到验证，特别是能够适用于人体的话，有可能成为对付艾滋病病毒的一种新方法”^［6］ 。

. hiv的化学治疗 对于多数hiv患者而言，他们的免疫系统不足以抵抗hiv，每天体内约有 0 ⁹ ～ 0 ⁰ 个新的病毒颗粒被复制出来，而抗艾滋病药物则可以干扰病毒的生活周期，抑制病毒的复制，为远期康复提供机会。目前抗艾滋病药物主要是hiv抑制剂，但是单独使用其中一种抑制剂往往会产生耐药性而导致治疗失败。现在最为有效的治疗方法是由何大一教授首创的联合疗法（combination thera_ˉ py，俗称“鸡尾酒疗法”），即联合使用 种逆转录酶抑制剂和 种蛋白酶抑制剂进行三重治疗。在治疗过程中，通过病毒携带分析来监测hiv病毒水平，可在半年内将血浆中hiv rna拷贝数降至00/ml以下，机会性感染发病率下降0%～70%，延长hiv感染者的无症状期和艾滋病患者的寿命可达 年以上。

hiv抑制剂的种类及功效

. hiv逆转录酶抑制剂 ^［7］ hiv病毒感染的第一步是与宿主细胞表面受体结合并穿透细胞膜，然后脱去蛋白质外壳而释放基因rna和逆转录酶（reverse transcriptase，rt）进入靶细胞的细胞质。在此阶段rt主要有三个功能;第一，以rna（称为正性链）为模板，催化rna依赖的dna合成，产生单一的负性的dna链;第二，以rt的核糖核酸酶h（rnase h）的部分，系统地降解基因组rna链;第三，以新合成的dna链为模板，催化dna依赖的dna合成，合成dna的互补链。新合成的dna双螺旋又称为前病毒dna，被易位进入细胞核，在细胞核被病毒整合酶整合进入宿主基因组，利用宿主细胞已有的基因复制和蛋白表达系统进行复制。

hiv逆转录酶是病毒颗粒最重要的组成部分，在每个病毒颗粒中有0～ 00个rt分子。如果pol基因中编码rt的序列发生缺失或突变，就会使病毒失去感染性。目前以逆转录酶为作用靶点的上市药物有核苷类（齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿贝卡韦）和非核苷类（奈韦拉平、地拉韦啶、efavirenz）。详见表 。

表 hiv逆转录酶抑制剂

齐多夫定，又名叠氮胸苷，是第一个上市的hiv抑制剂。齐多夫定在细胞内通过胸苷激酶、胸苷酸激酶的磷酸化作用，形成活化型的三磷酸体（azttp）。azttp可竞争性抑制病毒逆转录酶对三磷酸胸苷（ttp）的利用，而用azttp代替ttp合成dna，结果使dna链终止增长而阻碍病毒繁殖。因为azttp对病毒逆转录酶的亲和性比对正常细胞dna聚合酶强约 00倍，因此显示出高选择性的抗病毒作用。但是齐多夫定有一定的毒副作用，主要为骨髓抑制和贫血 ^［8］ 。

齐多夫定的发现引起人们以极大