糖尿病合并甲亢的抗甲状腺药物治疗

流行病学

        糖尿病和甲状腺功能亢进症(简称甲亢)都是内分泌门诊常见的疾病。最新统计，美国糖尿病患病率为12.9%，我国18岁以上成人糖尿病患病率已达11.6%[1]。美国NHANESⅢ调查显示甲亢的患病率为1.3%(0.5%临床甲亢和0.7%亚临床甲亢)，欧洲临床甲亢及甲减的患病率为女性2%，男性0.2%[2]。我国10城市甲状腺疾病调查显示甲亢患病率为1.1%[3]。国外数据显示，糖尿病患者中合并甲状腺功能异常者达13.4%，其中甲亢的患病率为1%，高于普通人群[4]。1型糖尿病(T1DM)患者自身免疫性甲状腺疾病的患病率增加，近1/3的T1DM女性患者合并甲状腺功能的异常;糖尿病患者总合并甲状腺疾病的女性高于男性[4]。国内尚无糖尿病患者中甲亢患病率的流行病学数据。

        T1DM与自身免疫性甲状腺疾病均属多内分泌腺自身免疫综合征的组分。已有研究揭示了自身免疫性甲状腺疾病和T1DM的遗传学机制。自身免疫性甲状腺疾病的相关基因包括甲状腺球蛋白、促甲状腺激素受体和CD40等，T1DM相关基因包括人白细胞抗原、胰岛素基因的VNTR、主要组织相容性复合物I类相关基因A、白细胞介素2α受体、干扰素诱导蛋白(IFIH1/MDA5)等。其中有4个基因属于共同致病基因：HLA-DR3/DR4、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22和调控T细胞分化的FOXP3基因，这些基因参与抗原提呈细胞与T细胞相互反应过程，是自身免疫性甲状腺疾病与T1DM共患的免疫遗传基础[5]。

甲亢对糖尿病的影响

        甲状腺激素对葡萄糖代谢有着重要影响。甲状腺激素对胰岛素作用的主要靶器官肝脏、骨骼肌和脂肪组织的影响不同，在肝脏刺激糖异生和糖原分解，拮抗胰岛素作用，但在周围组织上调与葡萄糖的转运和糖酵解有关的葡萄糖转运蛋白4和磷酸甘油酸激酶基因表达，与胰岛素协同促进周围组织对葡萄糖的处置和利用。

        甲状腺毒症时糖稳态平衡被打破，过多的甲状腺激素促使小肠葡萄糖吸收增多，加速胰岛素清除，脂肪分解增加，并增强肝脏糖异常和糖原分解，肝糖输出增加，导致高血糖，伴空腹及餐后胰岛素及胰岛素原，游离脂肪酸水平均升高[2,4]。在周围组织，胰岛素刺激的葡萄糖利用受损，到达的大量葡萄糖超过了周围组织细胞Krebs循环的处理能力，无氧糖代谢增加，大量产生的乳酸回到肝脏成为糖异生底物，并消耗ATP[2]。甲状腺激素可增加β细胞凋亡，甲状腺毒症时胰岛素原的分泌增多，但对胰岛素分泌的最终影响众多研究结果并不一致，β细胞功能正常，降低及增加均有报道[2]。

        糖尿病患者合并未控制的甲状腺毒症可导致血糖控制差，胰岛素需要量增加，诱发酮症酸中毒，增加心血管疾病风险。甲状腺毒症的高代谢状态会干扰高血糖的渗透压改变，因此合并甲状腺毒症可能会导致重症糖尿病的漏诊，反之甲亢危象也可能被高血糖所掩盖。

糖尿病合并甲亢的筛查与诊断

        对于在糖尿病患者中进行甲状腺功能异常的筛查，各指南的建议不一，尤其对于2型糖尿病(T2DM)患者的建议比较模糊。ADA建议T1DM患者在诊断时就进行甲状腺过氧化物酶及甲状腺球蛋白抗体的测定，在代谢状态得到控制后，测定促甲状腺素(TSH)，如果正常，之后每隔1～2年复查[6]。合并血脂异常及50岁以上女性糖尿病患者也建议检测TSH。ATA相关指南中指出糖尿病是甲状腺功能异常的危险因素，推荐在所有35岁以上成年人筛查TSH，每5年筛查一次，高风险者可缩短筛查间隔，但对于糖尿病患者没有具体的建议[7]。英国ETA建议T1DM及T2DM患者均应在诊断糖尿病时检查甲状腺功能，之后T1DM患者每年复查，T2DM患者不建议每年复查[8]。T1DM患者还需在妊娠前，第一次产检时及分娩后3个月复查。绝经后女性糖尿病患者也需检测甲状腺功能。

        糖尿病合并甲亢患者，糖尿病的诊断标准仍然采用WHO1999年标准。临床甲亢的诊断[9]：①临床高代谢的症状和体征;②甲状腺体征：甲状腺肿和(或)甲状腺结节，少数病例无甲状腺体征;③血清激素：TT4、FT4、TT3、FT3增高，TSH降低(一般<0.1mIU/L)。T3型甲亢时仅有TT3、FT3增高。Graves病的诊断必备条件包括：①临床甲亢症状和体征;②甲状腺弥漫性肿大(触诊和B超证实)，少数病例可以无甲状腺肿大;③血清TSH浓度降低，甲状腺激素浓度升高;其他辅助条件包括：④眼球突出和其他浸润性眼征;⑤胫前黏液性水肿;⑥TRAb或TSAb阳性。

        需注意的是，在糖尿病急性并发症时，如糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态和反复发生低血糖等情况下，怀疑合并甲状腺疾病的患者，仅测定TSH时是不够的。急性高血糖时伴随的低甲状腺激素水平将会影响对甲状腺功能的准确评价。

糖尿病合并甲亢的抗甲状腺治疗

        糖尿病合并甲亢患者，一经诊断即应同时治疗，即控制血糖的同时，积极进行抗甲状腺治疗，并对症处理。血糖控制方面，密切监测血糖、糖化血红蛋白，测定胰岛素或C肽水平了解胰岛功能。甲状腺毒症时降糖药物剂量可能需要增加，在甲状腺功能正常稳定后又需要及时减量，避免低血糖发生。另一方面，糖尿病相关的治疗药物可能对甲亢有影响，已有二甲双胍抑制TSH水平及噻唑烷二酮类诱发甲状腺相关眼病的报道[2]。

        甲亢有多种治疗方式，抗甲状腺治疗，即药物治疗是甲亢治疗的重要方式，可用于糖尿病合并甲亢患者。欧洲及日本分别有77%和88%的甲亢患者采用药物治疗，我国目前也多选择药物治疗甲亢;而美国以放射性碘治疗为首选，占69%，药物治疗次之，为31%[10]。但研究报道，抗甲状腺治疗Graves病的治愈率在临床试验中不到50%，在临床实践中大约仅30%[11]。因此有专家认为，考虑到甲状腺毒症对血糖控制的严重不良影响，以及可能使已有的心血管疾病恶化，甲亢合并糖尿病应选择放射性碘治疗进行根治[12]。在进行放射性碘治疗前后为控制甲状腺毒症，仍需要结合抗甲状腺治疗。毒性多结节性甲状腺肿以及自主高功能腺瘤所致甲亢患者应选择放射性碘或手术治疗。

        抗甲状腺治疗用药前，应评估患者的一般情况和甲状腺功能后，再确定治疗药物及治疗方案(如药物选择、用药剂量、是否同时补充甲状腺素等)。确定治疗方案时应考虑的因素包括甲状腺大小，有无结节;诊断时甲状腺激素水平;甲状腺毒症的症状及临床表现;发病年龄;用药史：用药时间、停药时间、药物种类、药物不良反应等;以及其他伴随情况：突眼、脏器功能、血象、基础体重、遗传、共患疾病，并测定血压、血糖、血脂等。抗甲状腺治疗的适应证包括：轻、中度甲亢，轻度甲状腺肿大，浸润性突眼，妊娠和哺乳期妇女，年龄较轻，年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者的患者。

        抗甲状腺药物有两大类：咪唑类(甲巯咪唑、卡比马唑)和嘧啶类(甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶)，临床常用甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶。研究显示，甲巯咪唑治疗甲状腺功能恢复正常所需的时间更短;具有1d只需服用一次的优点，患者依从性更高;严重不良反应尤其是肝毒性风险低于丙基硫氧嘧啶，是甲亢治疗的首选药物。鉴于抗甲状腺药物治疗大剂量起始不良反应较多，建议低剂量起始：甲巯咪唑10～20mg/d，丙基硫氧嘧啶150～450mg/d;甲状腺毒症控制后减量;维持期甲巯咪唑5～10mg/d，PTU100～150mg/d;总疗程通常为12～18个月。大剂量抗甲状腺药物与替代剂量甲状腺素联用的阻断-替代方案不良反应较多，且在预防甲亢复发方面未获益，不推荐使用。

        甲巯咪唑也可用于放射性碘治疗前后的甲状腺毒症控制，服用至放射性碘治疗前3～5d停用，并于服131I后3～7d继续，甲状腺功能正常后4～6d逐渐减量至停用。