妊娠与母体甲状腺功能异常

　　妊娠期是机体一个特殊时期，因体内雌激素和绒毛膜促性腺激素（HCG）水平升高，使甲状腺激素的合成和代谢发生改变。妊娠期甲状腺功能（甲功）异常包括临床和亚临床甲状腺功能减退（甲减）、低T4血症、临床和亚临床甲状腺功能亢进（甲亢）及疑诊甲亢（体重不随妊娠月数相应增加或怕热、多汗、四肢消瘦或休息时心率在100次/分以上）。

　　目前，除亚临床甲亢外，其余的母体甲功异常均被发现可引起产科并发症和（或）胎儿的脑发育或智力障碍。因此，应重视对妊娠期甲功异常的筛查，并给予及时诊治。

　　典型病例

　　患者女性，27岁，妊娠8周，发现甲功异常1周。

　　患者1周前发现怀孕，于当地妇幼保健所行甲状腺功能检查，示促甲状腺激素（TSH）升高，至我院门诊复查。

　　患者既往健康，其姐曾被确诊“甲亢”。

　　查体：颜面及下肢无浮肿，双眼球无突出，双侧甲状腺I°大，质偏韧，无触痛，未触及结节，心率72次/分, 体重53 kg。

　　辅助检查：血游离三碘甲状腺原氨酸（FT3） 3.9 pmol/L（参考范围2.3~6.3 pmol/L），游离四碘甲状腺原氨酸（FT4） 16.6 pmol/L（10.3~24 pmol/L），TSH 7.43 mIU/L（0.3~4.8 mIU/L），甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb） 382 IU/ml （＜50 IU/ml），甲状腺球蛋白抗体（TgAb） 246 IU/ml（＜40 IU/ml），促甲状腺激素受体抗体（TRAb） 10.11 IU/ml（0~30 IU/ml）。

　　诊断：自身免疫性甲状腺病（亚临床甲减期）；妊娠8周。

　　治疗：① 适碘饮食；② 左甲状腺素钠 （L-T4，50 μg qd）服3天，如无不适，加量至75 μg qd；③ 4周后门诊复查甲功和抗体。

　　复查结果：孕12周时血FT3 4.5 pmol/L，FT4 18.1 pmol/L，TSH 1.61 mIU/L；孕16周和20周时血TSH分别为1.47 mIU/L和2.09 mIU/L。

　　患者坚持口服L-T4 75 μg qd。

　　妊娠期甲状腺功能异常的危害

　　研究发现，甲减可显著影响母体和胎儿产科并发症的发生，增加妊高症、自然流产、早产、围产期死亡及低体重儿等风险。尽管对于亚临床甲减，上述风险是否增加尚无一致结论，但已有研究发现其可增加胚胎期流产、胎儿窘迫、早产及胎盘早剥的发生率。

　　此外，甲状腺激素对胎儿脑发育的整个过程均有重要影响。在孕早期，胎儿所需的甲状腺激素全部由母体提供，到了孕中期，胎儿甲状腺逐渐发育成熟，但甲状腺激素仍大部分由母体提供，而孕晚期甲状腺激素则主要靠自身合成，母体提供仅占10%。

　　妊娠期甲减已被公认可引起后代神经智力损害，目前许多研究也显示，母体亚临床甲减可使后代的智力和运动评分降低。2010年，在美国《临床内分泌学与代谢杂志》上发表的鹿特丹后代研究进一步显示，低T4血症母亲的后代，其语言表达延迟风险增加。

　　妊娠期临床甲亢对母亲及胎儿亦可产生显著不良影响，先兆子痫、心力衰竭、甲状腺危象、流产、胎盘早剥及早产、死产及先天畸形等风险增加。此外，Graves病（GD）女性的后代有1%~2%发生新生儿甲亢。目前尚未发现妊娠期亚临床甲亢与妊娠和胎儿的不良结局相关，且亦无证据显示ATD治疗可改善妊娠结局。

　　在妊娠期，人体最显著的变化是雌激素分泌增加，引起甲状腺素结合球蛋白（TBG）合成及糖基化增加而代谢清除率下降，血清TBG水平显著升高，进而引起血清总甲状腺素（TT4）水平增加，达到非妊娠基值的1.5倍。上述变化从妊娠6~10周开始，持续妊娠全过程。

　　妊娠期HCG 浓度的增加主要发生于妊娠早期（1~3个月，T1期）。HCG与TSH结构相似，可作用于TSH受体，刺激甲状腺激素分泌增加，从而抑制垂体TSH分泌，导致在妊娠8~14周时血清TSH水平降低。

　　因此，妊娠女性血T4和TSH水平存在生理性改变，应建立妊娠期特异性正常参考范围。目前，美国内分泌学会及中国甲状腺诊治指南建议，以2.5 mIU/L作为妊娠早期TSH正常范围上限（较非妊娠人群低30%~50%）。

　　作出妊娠期甲功异常的正确诊断，应采用妊娠期特异性甲功指标参考范围，或以普通人群参考范围结合妊娠期甲功生理变化规律进行分析，或参考指南推荐标准。

　　妊娠时母体的变化可通过胎盘影响胎儿。妊娠时胎盘Ⅱ型、Ⅲ型脱碘酶活性增加，前者可使T4转化成T3,而后者可使T4转化成无生物活性的反T3，此二者含量的变化参与保持胎儿甲状腺激素水平的动态平衡。另外，妊娠时母体碘、T4、TPOAb、TRAb及抗甲状腺药物（ATD）等均可通过胎盘，进而影响胎儿的甲状腺或脑发育。

　　碘是甲状腺激素合成的原料。妊娠期母体总T4及肾脏碘清除率增加，且妊娠20周后胎儿合成甲状腺激素增多，均导致母体碘需求量增加。世界卫生组织（WHO）推荐妊娠女性每日摄入碘250 μg。

　　妊娠期甲减的治疗

　　目前，国际指南委员会建议，对于妊娠期临床甲减患者必须予以治疗。

　　妊娠期甲减的主要病因为自身免疫性甲状腺炎，低T4血症则常与碘缺乏相关。对于妊娠期新诊断的患者，应首选L-T4治疗并尽快将TSH调至正常范围。L-T4剂量可从25～50 μg开始，若无心悸等症状，每1～3天增加25 μg直至所需剂量。L-T4应与铁剂、钙剂、含铁复合维生素制剂和豆浆分开服用。妊娠期甲减患者的完全替代剂量应为2.0～2.4 μg/（d·kg）。妊娠后头5个月内须每4～6周随访一次， 在甲功控制稳定后，可每隔6～8周复查一次。妊娠期L-T4剂量的调整应基于妊娠各期TSH和T4正常值，维持二者在妊娠期特异性血清参考范围内，或根据指南，使患者血清TSH水平在妊娠早期≤2.5 mIU/L，在妊娠中期和晚期≤3.0 mIU/L。

　　对于妊娠前确诊甲减并已接受L-T4治疗者，建议先调整L-T4剂量，使TSH＜2.5 mIU/L或低于妊娠早期特异性的TSH参考范围上限再妊娠。若已确认妊娠，应检查血TSH水平并调整L-T4剂量使TSH达标，并于分娩后立即将甲状腺素调至孕前剂量。

　　对于妊娠期亚临床甲减患者，国际指南委员会推荐进行L-T4干预治疗，具体干预剂量和方法尚无统一方案，但治疗目标同临床甲减。

　　对于低T4血症是否进行治疗，国际指南委员会尚无定论。最新研究显示补碘治疗有效，于孕4~6周开始最好，若延迟至12周后，则增加后代神经发育延迟风险。

　　妊娠期甲亢的治疗

　　在妊娠期甲亢中，85%为GD，其次为甲状腺结节。对于妊娠期甲亢的治疗，首选口服ATD。

　　与甲巯咪唑（MMI）相比，丙基硫氧嘧啶（PTU）的胎盘通过率较低，且前者与先天性皮肤缺损、鼻后孔或食管闭锁及面部畸形等先天异常有关，故对于妊娠T1期内必须开始ATD治疗者，应首选PTU治疗。但是，关于PTU引起严重致死性肝衰竭的报道，已引起美国甲状腺学会和食品与药物管理局（FDA）的高度重视。

　　在治疗起始剂量方面，PTU为50~100 mg q8h，MMI为20 mg/d。治疗初期须每2周查一次甲功，以后可2~4周查一次，若临床症状和甲功改善，ATD剂量应减半。多数患者在3~8周内甲功可恢复正常。不建议合并使用L-T4。

　　妊娠是甲状腺切除手术的相对禁忌证，在无法使用药物的情况下方考虑手术治疗，且宜在妊娠中期后段进行。在妊娠期禁忌131I治疗。

　　TRAb可自由穿过胎盘，刺激或阻断胎儿甲状腺发育。对于现患GD、既往因GD接受131I或手术治疗者及有GD新生儿历史者须常规监测TRAb。