糖尿病酮症酸中毒合并鼻脑型毛霉菌感染一例报告

　　患者男性．42岁，工人，因渐起头痛、左侧脓涕伴左眼视力下降10 d，伴多饮、多尿、消瘦1周于当地医院抗炎治疗无效。2012年3月23日入本院耳鼻喉科。入院查体：体温36．5℃，脉搏80次／min，血压120／70 mmHg(1 mmHg=0．133 kPa)，左侧眼睑肿胀，上睑下垂，球结膜充血，水肿。眼球外凸，活动差，瞳孔固定，对光反射消失，视力无光感，左眼视盘边界欠清。

　　右侧眼睑结膜苍白、充血，右侧眼球活动自如，对光反射存在。左侧中鼻道见脓涕及痂皮。血常规：白细胞17．62×109／L。中性粒细胞百分率83．01％。血生化示：葡萄糖18．06 mmoL／L，二氧化碳结合力12．6 mmoL／L，D3羟丁酸6．08 mmoL／L，血pH 7．2，HCO3- 9．7 mmol／L，剩余碱-18．60 mmol／L。眼眶、鼻窦、颅脑CT示双侧眼球突出并内直肌腹稍增粗，全组副鼻窦炎，鼻咽顶后壁及双侧壁增厚，颅脑CT未见异常。

　　入院诊断：左侧侵袭性真菌性鼻窦炎；左侧眶尖综合征：左眼眶蜂窝织炎；糖尿病酮症酸中毒。入院后予胰岛素微量泵静脉滴注及补液，头孢硫咪抗细菌及氟康唑抗真菌，并行功能性鼻内镜手术，术中见左侧鼻腔内黑色干酪样物及大量脓性分泌物，清除后见左侧中鼻甲骨质破坏，黏膜苍白坏死，左侧上颌窦、筛窦、额窦积脓。

　　术后中鼻道脓性分泌物培养阴性，病理活检诊断左侧中鼻甲黏膜慢性炎，其中见有一些变性的菌孢，左鼻腔肿物见坏死及炎性渗出及毛霉菌团块和菌孢(图1)。入院第3天出现发热，体温38．9℃，加左氧氟沙星抗感染。第4天患者烦躁不安，对答不切题，右下肢活动减少，颅脑、鼻窦CT：与3月23日对比：左侧筛窦骨质缺损、左侧筛窦及上颌窦炎症较前减少、鼻咽部软组织增厚同前、双侧额叶低密度灶(新出现)。

　　第5天仍发热，昏睡状，右侧肢体肌张力高，活动减少，右侧查多克征(+)，克氏征(±)：抗感染改为头孢曲松，控制血糖及脱水降颅压。晚上转神经内科，发现肺部可闻及少量湿啰音，停用氟康唑，继续头孢曲松抗感染。

　　测脑脊液压力正常，常规+生化示：蛋白定量0．48 g／L，红细胞13×106／L，白细胞71×106／L。多核细胞31％，单核细胞69％，葡萄糖10．69 mmol／L，氯化物136．6 mmol／L：第8天复查颅脑、鼻窦和胸部CT提示双侧额叶、左侧基底节低密度灶较前无明显变化，左侧内囊区低密度灶(新出现)，双侧下叶背侧少许感染性病变。再加氟康唑抗真菌。肝功能：丙氨酸转氨酶190．5 U／L，天冬氨酸转氨酶194 U／L，C反应蛋白430 mg／L。

　　入院第11天，痰培养为鲍曼不动杆菌多重耐药菌，改美罗培南抗感染。第14天血常规白细胞14．4×109／L，颅脑、胸部CT提示双侧额叶、胼胝体膝部、左侧基底节辐射冠区低密度灶较前无明显变化。双侧侧脑室扩大(新出现)。双肺下叶背侧少许渗出性病变较前略增多。

　　测脑脊液压力>330 mm H2O，常规+生化示：蛋白定量0．68 g／L，红细胞5×106／L，白细胞2 560×106／L，潘氏试验阳性，透明度浑浊，中性粒细胞85％，葡萄糖3．38 mmol／L，氯化物119 mmol／L，加大脱水力度。第16天，加用复方磺胺甲恶唑抗感染，第17天患者呼吸骤停，经心肺复苏后，恢复自主呼吸和心律。第18天患者家属放弃诊治自动出院。经随访患者于出院次日死亡。

　　讨论

　　糖尿病患者很容易继发各种感染。毛霉菌病是一种少见的条件致病性侵袭性真菌感染：其对人类感染的途径可以是经鼻道吸入、经口腔摄入或者真菌孢子经破损的伤口植入，发病率虽较低，但病情凶险，进展快，特别是在糖尿病患者(尤其合并酮症酸中毒)或当机体患有免疫功能不全的疾病如血液系统恶性肿瘤、器官移植及严重肾功能衰竭、严重烧伤、败血症等。

　　但近20年来发病率呈上升趋势，根据毛霉菌感染人体的部位分为鼻脑型、肺型、肠胃型、皮肤型及广泛播散型，其中鼻脑型最为常见．而糖尿病患者尤其伴有酮症酸中毒者最易发生这一类型。本文报道病例即属于此型。该例患者病史有以下特点：起病急，最初为头痛，检查鼻腔内见黑色干酪样物及脓性分泌物，4周内即出现发热。感染波及眼眶，引起眶周持续性肿胀，病变侵及第2、第4、第6对颅神经时，出现瞳孔散大、眼球固定、凸眼或上睑下垂，视力下降。

　　最后蔓延至大脑，在颅内引起栓塞和坏死，伴脑软化，脑脊液白细胞增加，颅内感染(脑炎和脑膜炎)，最后偏瘫、意识丧失。这与国内外报道的鼻脑型毛霉菌病例的临床表现相符。

　　毛霉菌感染死亡率高，鼻脑型的病死率为25％～62％，播散型90％～100％。这与毛霉菌具有极强的侵袭性有关。其菌丝好侵犯周围的血管(特别是小动脉)，通过血管扩散到鼻窦、眼部或大脑，所到之处，都会迅速形成黑色坏死性病灶，对宿主造成致命的损害。菌丝侵入小动脉，导致血管栓塞，进一步加重了组织的缺氧和酸中毒，也加速了毛霉菌的繁殖和感染的扩散，并使得药物不能达到病变组织而导致治疗失败。

　　糖尿病尤其是酮症酸中毒患者易于发生毛霉菌感染的原因是：(1)发生酮症酸中毒时能破坏血清转铁蛋白结合铁的能力，释放的游离铁增加了真菌的繁殖力；(2)真菌体内的酮还原酶还能使毛霉菌在新陈代谢过程中利用宿主体内的酮体，从而增加了宿主对真菌的易感性；(3)高血糖和血清pH值低下减弱了中性粒细胞对菌丝的趋化性和粘附性，也减弱了肺泡巨噬细胞对芽孢和菌丝的抑制作用。

　　导致本例患者最终死亡的原因除了毛霉菌本身极强的侵袭性和破坏性以外，还有以下几点可能：(1)最初发病时在当地医院未能及时进行有效的诊断和治疗，延误了治疗的时间；(2)在医院诊治期间，开始都选用了广谱的头孢类和喹诺酮类抗生素，之后又选用了级别更高的碳青霉烯类抗生素。虽在未明确真菌感染之前无可厚非，但这有可能促进了霉菌的繁殖与扩散。

　　(3)入院后虽及时进行了病灶清创术并使用抗真菌药物，但抗真菌药物使用不坚决、不得力且没有连续性，转科后又停用了3 d后再继续使用，所选用的抗真菌药物并不是针对毛霉菌最有效的两性霉素B；(4)患者在霉菌感染的基础上，后来又继发肺部细菌感染．加大了治疗的难度。

　　本病早期的诊断和治疗对预后有决定性意义：(1)首先应积极治疗糖尿病，纠正酸中毒，提高患者的抵抗力。(2)多烯类抗真菌药两性霉素B是目前认为最有效的药物，如能耐受应尽快采用大剂量，1～1．5 mg·kg-1·d-1，病情稳定后可隔日给药．治愈约需2～5 g。对两性霉素B不能耐受者可选择两性霉素B脂质体。

　　另外新型三唑类药物帕沙康唑治疗效果明显优于伏立康唑和氟康唑。国内虽有用氟康唑治愈肺毛霉菌病的报道，但本例患者应用氟康唑治疗无效。(3)清创术对毛霉菌病具有一定疗效，术中应达到组织切片中未再找到霉菌的深度，但对病变已经累及中枢神经系统的疗效较差。(4)高压氧治疗能加强白细胞的防御能力，增强两性霉素B脂质体的效力，加速受损组织的愈合。

　　因此，糖尿病患者，即使没有酮症酸中毒，出现眼部、眶周蜂窝织炎或合并非细菌性鼻窦炎，也应及时怀疑毛霉菌病的诊断，并尽早予以手术及有力的抗真菌(推荐使用两性霉素B脂质体)治疗。