垂体疾病——肢端肥大症和巨人症

        因腺垂体分泌生长激素过多所致，发病在青春期前，骨髓部未融合者，称为巨人症:发病在青春期后，骨髓部多已闭合者，称为肢端肥大症。巨人症患者常继续发展为肢端肥大性巨人症。

        【病理生理】

        绝大多数肢端肥大症患者是由于腺垂体生长激素细胞腺瘤或增生，导致生长激素(GH)分泌过多，过多的GH过度刺激细胞数增加，RNA.DNA及蛋白质合成，促进机体合成性代谢旺盛，包括氮、磷、钾、钠的正平衡，钙吸收增加，表现为软组织、骨骼及内脏生长增大。

       【临床表现】

        I.骨骼及软组织改变在过量GH的作用下，全身骨骼及软组织肥大、增生。早期多表现为手足增厚、变阔，症状明显时患者可呈特征性的面貌，头部骨骼增生致面部变形，眼眶上缘、前额骨、颧骨及下领骨突出，面部皮肤增粗变厚，鼻形宽大，唇厚牙稀，舌大而厚，音调低沉，言语模糊。脊柱骨增宽，骨质疏松，脊柱活动受限，椎间孔骨质增生可压迫神经根而引起神经痛、感觉异常。晚期还可有胸廓增大。

        2.内脏肥大心、肝、肺、胰、脾、肾、甲状腺等均可增大，可伴有心力衰竭、高血压等。

        3.内分泌代谢紊乱患者可有甲状腺弥漫性肿大，基础代谢率增高，偶可出现甲状腺功能亢进的表现。女性患者可有毛发增多，月经失调甚至闭经，男性患者早期可有性欲亢进、外生殖器增大，疾病后期可出现乏力、软弱，性功能减退，可能与肾上腺皮质功能减退有关。过多分泌的GH作用于乳腺组织中泌乳素(PRL)受体，或垂体混合瘤同时分泌过多的GH和PRL，女性可呈持久性泌乳，男性可有乳腺发育，甚至泌乳。

        4.垂体肿瘩所致的局部压迫症状多见视物模糊及两颖侧偏盲，当肿瘤压迫脑神经或下丘脑时，可出现垂体性卒中，现为急骤头痛、眼球麻痹，伴有弱视、神志模糊，可出现脑膜反应等症状。

        【诊断依据】

        GH由垂体分泌后，通过其靶激素IGF-1发挥促进生长、调节代谢的作用，因此，这两种激素是垂体GH分泌腺瘤的最主要诊断指标。

        1.OGTTGH抑制试验是肢端肥大症的诊断依据和活动性利断的指标GH水平测定采用口服糖耐量抑制试验(OGTT)，观察GH谷值，需要选择灵敏度<0.055g/L的GH检测方法，如ITMA和ELISA法，国际上诊断肢端肥大症OGTTGH抑制试验谷值的切点为15g/L。

        2.血清IGF-1水平是肢端肥大症最敬感、最可信的诊断指标正常人血清IGF-1水平随年龄、性别而变化，患者的测定结果必须与相应的正常值比较。诊断肢端肥大症的判断标准为高于同龄、同性别正常人水平的2倍标准差。

        3.其他如TRH及GHRH兴奋试验对判断肢端肥大症病情活动性也有参考意义，临床表现和鉴别诊断也是肢端肥大症诊断过程中重要组成部分。

        【治疗方案】

        肢端肥大症的治疗目标为:①将GH水平控制到随机GH水平<2.55g/L，而在口服葡萄糖负荷后血GH‘水平<15g/L;②使IGF-1水平下降至与年龄和性别匹配的正常范围内:③消除或者缩小肿瘤并防止复发:④消除或减轻并发症表现，特别是心脑血管、肺和代谢方面的紊乱:⑤垂体功能的保留及重建内分泌平衡。

        1.手术是肢端肥大症治疗的首选途径在获得对疾病的控制方面，外科手术的作用在于切除肿瘤，可明显和迅速缩小肿瘤体积，所以手术切除垂体生长激素腺瘤是治疗肢端肥大症的首选方法。手术治疗的优势是快速降低GH水平，缩小或完全切除肿瘤。经蝶窦手术切除垂体腺瘤对肢端肥大症患者安全有效，治愈率分别为80%^'91%(微腺瘤)、40%-52%(大腺瘤)，就术后并发垂体功能减退而言，微腺瘤罕见，大腺瘤为5%-10%。手术前后应用生长抑素类似物的良好疗效。所有患者术后均应定期、长期随诊，观察临床症状，监测GH和IGF-I水平，定期进行影像学检查。

        2.药物治疗药物治疗在肢端肥大症各治疗阶段越来越受重视。目前，临床上用于肢端肥大症的治疗药物有3种，生长抑素受体配基(SRL)即生长抑素(SST)类似物、多巴胺激动药、GH受体拮抗药。根据临床疗效和安全性观察结果，生长抑素类似物是首选药物。而在生长抑素类似物中，两种长效生长抑素类似物—奥曲肚长效制剂和兰瑞肚(Lanreotide)，目前是国际和国内推荐的最主要治疗药物。

        (1)生长抑素类似物—药物治疗的首选:此类药物的优点是疗效确切，安全性、耐受性好。可使42%的患者肿瘤缩小，超过97%患者的肿瘤生长得到控制。几种生长抑素类似物中，奥曲肤长效制剂缩小肿瘤体积的总体疗效最显著，57%的患者肿瘤缩小。

        (2)多巴胺受体激动药:多巴胺受体激动药可以通过下丘脑的多巴胺受体而抑制GH释放，其主要缺陷是疗效不理想。第一代多巴胺激动药澳隐亭和新型多巴胺激动药(如哇高利特一一-Quinagolide等)使GH水平达标的比例分别不超过10%和20%。

        (3)GH受体拮抗药:GH受体拮抗药(如培维索孟—Pegvisomant)是相对较新的一类药物，其特点是起效快，能迅速降低IGF-I水平。缺点是安全性尚未得到国际大规模研究的认可。

        3.放疗是GH分泌型垂体腺瘤的重要辅助治疗手段垂体放疗通常不作为首选治疗方案，最常用于术后病情缓解不全残留肿瘤的辅助治疗。常规放疗对GH分泌型垂体腺瘤是有效的，但垂体功能低下的发生率亦很高。对于手术和药物未能控制的肢端肥大症患者仍是适宜的方法。新型放疗方法包括立体定向放射治疗、立体定向放射手术和质子治疗等。其目的就是减少靶周边剂量，提高疗效，降低放射损伤。由于肢端肥大症患者生存期长，因此必须要求放疗技术精湛，剂量精确，以获得最佳疗效，同时将放射损伤减至最小。

       【小结】

        对于肢端肥大症患者，应通过相关检查评估垂体功能，明确诊断后进行并发症评估，决定治疗方式并积极治疗并发症，所有接受治疗的患者都应长期监测随访。2个月复查OGTTGHI次:半年复查垂体MRI,OGTTGH1次:对于有并发症的患者应每年进行一次并发症的评估:对于控制良好的患者，术后每年复查一次IGF-1及OGTTGH，术后第1年、2年、5年、10年复查垂体MRI0