感冒后突发失明的NMOSD

        感冒后突发的失明，反复出现的肌肉无力、酸痛伴“酱油”尿，突然出现的四肢无力、吞咽困难，这些都是什么病?应该如何诊断和治疗?本报特邀上海交通大学附属瑞金医院神经内科刘军教授组稿，通过上述典型病例，对一些神经科医师在临床诊断上存在难点与困惑的问题进行解答，于本期神经精神专版刊出，敬请关注。

        病历摘要

        患者男，57岁，因“突发双眼视力丧失5天”入院。

        现病史

        入院前5天，患者受凉“感冒”，流清涕，无发热、咽喉不适、乏力、头痛及肌肉酸痛，未特殊注意。2天后，患者晨起突发双眼视野中央区视物模糊，呈“管样”分布，白雾感，视野周围正常，仍可自行开“电动车”上班。上班期间自觉视物模糊感及视野缺损范围逐渐加重，至当地医院就诊。当日下午18时许，患者自述双眼视力基本消失，无光感，伴双眼球后酸胀不适感。病程中，患者否认头晕头痛、肢体乏力及意识丧失等伴随症状。行头颅及眼眶磁共振成像(MRI)未见明显异常。诊断为“脑梗塞”，予对症治疗后无明显好转，就诊于我院。

        既往史

        吸烟20余年，平均每日1包，饮酒20余年，平均每日2两黄酒。否认自身免疫性疾病史和遗传性疾病家族史，否认高血压、糖尿病、冠心病史，否认近亲结婚史及冶游史。无特殊药物毒物接触史。

        入院查体

        体温36.8℃，心率68次/分，呼吸18次/分，血压155/92mmHg。神清，对答切题，言语流利，计算力、记忆力及空间定向力正常。双瞳孔等大同圆，位置居中，直径4.5mm，直接及间接对光反射消失。双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌居中，双咽反射灵敏，悬雍垂居中。双侧面部针刺觉对称。四肢肌张力正常，肌力5级，四肢腱反射(++)，双侧上肢霍夫曼(Hoffmann)征(-)，双下肢巴宾斯基(Babinski)征(-)。脑膜刺激征(-)。感觉及共济查体无明显异常。

        住院期间主要辅助检查

        双眼测压18mmHg。双眼光学相干断层成像(OCT)正常。双眼底镜检示双侧视乳头水肿。

        头颅MRI增强：双侧额叶对称性病灶，脱髓鞘可能性大(图1)。视神经MRI提示双侧视神经脱髓鞘改变(图2)。颈椎MRI增强：C4-5及C6-7椎间盘膨出，C5-6椎间盘突出，颈椎退行性改变。

        诱发电位：图象反转视觉诱发电位(Pr-VEP)异常，脑干听觉诱发电位(BAEP)及双侧胫神经体感诱发电位(SEP)基本正常。

        脑脊液压力140mmH2O，有核细胞1×106/L，蛋白294mg/L，糖4mmol/L(同步血糖7.89mmol/L)，氯化物114mmol/L，寡克隆带(-);乳胶凝集试验(-)，细菌、真菌及抗酸杆菌涂片和培养(-);未见异型淋巴细胞。

        血清补体C3(56mg/dl)和补体C4(15mg/dl)略下降。血清抗水通道蛋白4抗体(+)。抗核抗体、抗RNP/Sm抗体、抗平滑肌(Sm)抗体、抗干燥综合征A、B抗体(SSA、SSB)、SLL-70、Jo抗体及抗双链DNAIgG抗体(-);p-抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、c-ANCA、ANCA靶抗原蛋白酶3(PR3)和髓过氧化物酶(MPO)均(-)。甲状腺全套、促甲状腺激素受体抗体(TRAb)及甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)均正常。

        血清C反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)、抗链球菌溶血素O(ASO)及血清IgA、IgM、IgG、IgE均在正常范围内。人类免疫缺陷病毒(HIV)及梅毒抗体(-)。血清甲胎蛋白(AFP)、CA125、CA199、游离前列腺特异抗原(fPSA)、PSA、神经元特异性烯醇化酶(NSE)均在正常范围内。

        血常规、血糖、糖化血红蛋白、肝肾功能、电解质、弥散性血管内凝血(DIC)全套及叶酸、维生素B12、同型半胱氨酸等均正常。

        入院后治疗

        据入院后体检及辅助检查结果，提示患者属视神经脊髓炎疾病谱系(NMOSD)，予甲泼尼龙500mg静滴冲击治疗5天后改为口服，结合丙种球蛋白0.4g/kg静滴5天，同时辅助B族维生素等对症治疗。患者双眼视力无明显改善。

        讨论

        什么是视神经脊髓炎疾病谱系?

        视神经脊髓炎(NMO)又称为Devic病，是主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘性疾病。与多发性硬化(MS)相似，NMO多以临床孤立综合征(CIS)为首发症状，例如双眼视神经炎(ON)或长节段脊髓炎等。病程多为复发型，女性患病率远高于男性。NMO患者的临床进展恶性程度(包括视力急剧下降、双下肢截瘫、尿潴留等神经功能丧失等)及致残和致死率都明显高于缓解复发型MS。目前人们认为NMO较MS更倾向于合并其他自身免疫性抗体阳性，如抗双链DNA抗体、抗核抗体、抗干燥综合征抗体等。

        因NMO临床表现的复杂性和多样性，近年来有学者提出了NMOSD，指临床表现与NMO相似，但不完全符合NMO诊断标准(2006年版)的一组疾病。本病例符合NMOSD诊断标准：①突发双侧视神经炎;②颅内脱髓鞘病灶不符合MS空间分布特征[麦克唐纳(McDonald)2010年版];③血清抗水通道蛋白4(AQP4)抗体阳性。

        为有效鉴别诊断，我们行以下筛查：①其他自身免疫性疾病及相关血清学检查;②肿瘤相关指标和脑脊液细胞分型排除CNS淋巴瘤。

        原发性视神经炎和视神经脊髓炎有必然联系吗?

        一般来说，原发性ON归类于眼科常见疾病，多单侧起病，临床表现为突发中心视力下降，发病从数小时至数天不等，一般在起病后1~2周内视力受损达高峰。原发性ON的自然病程有一定自愈倾向，一项纳入457例ON患者的随访研究显示，90%ON患者1年内视力平均恢复在20/60以上[注：为采用斯内伦(Snellen)视力表检测的视力，视力=实际测试距离/对应5分视角字母的标准距离，正常为20/20，即在20英尺处能看到标准20英尺应看到的内容;20/60为视力正常者在60英尺处能够看清楚的内容，患者在20英尺处才能看到]。同时，92%原发性ON患者起病时伴有眼球后疼痛，尤其在眼球活动时加重，随着视力恢复，疼痛可有效缓解。眼部的其他症状在原发性ON病例中也有不少报告，例如瞳孔光反射异常、部分性视野缺损、视乳头炎或视乳头水肿、患侧眼球活动时突发闪光、色觉丧失及不同程度动眼神经受累表现等。

        临床上15%~20%的原发性ON患者会转化为CNS脱髓鞘性疾病，例如MS或NMO/NMOSD，呈反复进展病程，严重影响预后，降低患者生活质量。若患者出现如下表现，高度提示MS及NMO/NMOSD可能，神经内科医师要引起足够重视，进行有效鉴别诊断和及早干预：①以双侧ON同时起病的中年女性，亚洲人群较高加索人、南美和墨西哥人群更易发展为MS或NMO/NMOSD;②反复ON发作性病程;③起病时伴有颅内MRI脱髓鞘病灶;④血清抗AQP4抗体阳性;⑤眼底检查显示严重的视乳头炎;⑥脑脊液检查出现寡克隆带、细胞数增多以及髓鞘碱性磷脂蛋白等;⑦人类白细胞相关抗原多形性DR2等位基因检测异常。

        如何治疗视神经脊髓炎及相关疾病谱系?

        中国神经病学会尚未对NMO及NMOSD类疾病制定临床治疗指南，这里对目前达成的专家共识总结如下。

        急性期治疗 大剂量短疗程的免疫抑制剂仍作为一线推荐方案，例如甲泼尼龙(1g/d，静滴3天)，硫唑嘌呤联合泼尼松或利妥昔单抗(rituximab)，环磷酰胺联合米托蒽醌等。血浆置换和静滴丙种球蛋白虽尚未得到有力证实，但仍作为一线药物不适用时的急性期备选方案。

        缓解期治疗 目前主要集中在免疫调节剂的有效性，以及何种免疫调节剂可能有助于预防NMO和NMOSD的临床复发和控制疾病进展方面：①不推荐对NMO患者应用干扰素(IFN)-β，多项研究表明IFN-β有增加NMO临床复发和恶化病情进展风险;②单抗疗效仍有待证实，不同于那他珠单抗(natalizumab)和利妥昔单抗在MS多中心研究中显示的临床有效性，单抗在NMO和NMOSD患者中的收益仍有待更多临床资料证实;③暂不推荐芬戈莫德(fingolimod，FTY720)治疗，部分小样本研究显示FTY720可能加重NMO疾病进展;④已证实自体造血干细胞移植在NMO和NMOSD的治疗中无任何积极意义。